약리유전학

마약이란 무엇인가

약물은 질병을 치료, 예방 또는 진단하기 위해 신체와 상호작용하고 신체를 변형시키는 활성 물리화학적 물질입니다. 약물은 기존 기능을 조절하지만 새로운 기능을 생성할 수는 없습니다[1].

 

약물 작용

일반적으로 약물은 의도된 효과 부위에서 떨어진 위치에서 체내로 도입(투여)됩니다. 순환계로 흡수된 후 다양한 기관과 조직은 표적 부위(분포)를 포함하여 몸 전체에 약물을 운반하고 흡수합니다. 일부 의약품은 활동을 수행하기 전에 신체에서 대사되어야 합니다. 나머지는 표시된 부위에서 작용한 후 대사되고 나머지는 대사되지 않습니다. 마지막으로 약물은 몸에서 제거(배설)됩니다[2]. 각 약물을 처리하는 대사 경로를 알고 시장에 출시하기 전에 어떤 것이 중요한지 결정하면 인구 집단의 약물 반응의 다양성과 부작용의 위험을 줄이는 데 도움이 됩니다. [삼].

 

약물 치료를 결정하는 일반적인 요소

약물을 연구하고 그 용도를 정의할 때의 주요 요인은 투여된 약물의 양(용량), 체내 약물의 결과 농도(노출), 이러한 농도, 유익한 및/또는 독성(반응) [4].

개인간 효력의 변화

효과와 독성 모두에서 약물에 대한 반응 측면에서 사람들 사이에는 상당한 차이가 있습니다. 따라서 환자마다 동일한 약물에 대해 다르게 반응합니다[5]. 이 차이는 유전적 요인과 비유전적 요인에 있습니다. 후자는 매우 다양하며 성별, 연령, 식단, 질병 유형 또는 약물 상호 작용의 영향과 같이 사람의 일생 동안 변할 수 있습니다. 유전적 요인은 일정하게 유지되는 경향이 있고 다양한 유전형에 의해 주어진 약물 처리에 책임이 있는 유전자의 발현에서 개인 간의 가변성과 관련이 있기 때문에 더 많은 조건화입니다[6], [7]. 유전자형은 우리의 DNA에 저장된 유전 정보로, 유전자에 위치하며 개인의 특성(이 경우 약물에 대한 감수성)을 정의하는 특정 특성을 결정합니다. 이러한 유전형은 변이를 나타내며, 그 근거는 소위 단일 염기 다형성(SNP: single nucleotide polymorphism)이며, 이 정보는 우리가 DNA와 함께 운반하는 두 글자(염기 염기)로 식별됩니다. 유전자에서 발생하는 SNP는 약물 처리를 담당하는 단백질의 기능에 영향을 미칠 수 있습니다[8]. 이러한 SNP는 주로 개인 간의 약물 반응 차이에 대한 책임이 있습니다. 더 넓은 의미에서 일부 유전적 변이는 일부 인종 그룹에서 더 자주 발생하여 약물에 대한 전반적인 반응이 더 좋거나 낮습니다[8].

 

필요한 것

같은 약에 대한 반응으로 사람과 다른 사람의 차이는 특정 환자에게 미치는 영향을 제대로 알지 못한 채 약을 처방하게 되며, 이는 의료 전문가가 적절한 치료가 될 때까지 다른 약과 용량을 시도하는 “시행 착오”를 초래합니다. 설립하다. 이는 의료 서비스가 투자한 시간과 예산으로 인한 비효율은 말할 것도 없고 환자에게 발생할 수 있는 부작용 및 높은 독성 수준의 위험이 높습니다[9].

 

약물유전학이란?

약리유전학은 개인의 약리학적 반응에 대한 개인의 유전적 변이의 역할을 치료 효능 및 부작용 측면에서 연구하여 독성 및 치료 실패를 예방하는 연구입니다[5], [6].

 

약물유전학의 목적

약물유전학은 각 환자에서 약물의 효능, 내성 및 효과를 사전에 알고 약리학적 치료를 최적화하는 것을 목표로 합니다[6]. 즉, 의료 전문가가 주어진 환자에 대해 가능한 한 가장 낮은 부작용 위험과 정확한 용량으로 올바른 약물을 선택할 수 있도록 하는 훨씬 안전하고 효율적인 개인 맞춤 치료를 달성하기 위해 [6], [7], [9].

2018년 소매 의약품(입원 치료 중 사용되는 의약품 제외)은 전체 의료 지출의 약 6분의 1을 차지했으며 EU 국가에서 입원 및 외래 진료에 이어 세 번째로 큰 지출 구성 요소였습니다

 

장점

약리유전학은 효과적인 치료법의 투여 지연, 부작용의 불필요한 위험 및 비효과적인 치료법에 대한 막대한 지출을 피할 수 있게 해주며, 이는 다음을 줄임으로써 건강 관리 비용의 전반적인 감소로 이어질 수 있습니다.

  • 약물 부작용의 수
  • 실패한 약물 시험의 수
  • 약이 승인되기까지 걸리는 시간
  • 환자가 약을 복용하는 기간
  • 효과적인 치료법을 찾기 위해 환자가 복용해야 하는 약물의 수
  • 조기 치료를 통해 질병이 신체에 미치는 영향. [9]

예: 메르캅토퓨린 및 NUDT15 유전자

메르캅토퓨린은 다발성 암, 주로 급성 림프모구성 백혈병의 근치적 치료의 주류입니다. 유지 요법 동안 메르캅토퓨린에 매일 장기간 노출되는 것은 급성 림프구성 백혈병에 대한 대부분의 현재 치료 요법의 핵심이며 이 질병을 치료하는 데 있어 논란의 여지가 없습니다. 또한 궤양성 대장염 및 크론병과 같은 다른 질병의 치료에도 사용됩니다. 2015년에 이 질환을 앓고 있는 1028명의 환자를 대상으로 수행된 포괄적인 유전 연구에서 mercaptopurine 치료 요법을 받은 결과, NUDT15 유전자 [12]에서 이 약물에 대한 독성을 나타내는 소인과 관련된 변이체가 확인되었으며, 이는 DNA의 올바른 기능[13]. 보고된 결과 중 약물에 감수성이어서 치료에 대한 반응이 나빴고 결과적으로 약물에 대한 독성 및 부작용의 위험이 더 높았던 환자는 특정 유전자형(CT, 특히 TT)을 보유한 환자였습니다. . 이에 비해 CC 유전자형을 가진 사람들은 위험이 더 낮았습니다. 따라서 치료 중 독성에 따라 메르캅토퓨린의 용량을 조절해야 한다. 따라서 그림 1과 같이 특정 유전자형을 가진 각 환자에 대해 적절한 조절 용량을 결정하여 CT 및 TT 유전자형 환자의 선량 강도를 줄였습니다. 따라서 유전형과 부작용에 대한 감수성을 고려하여, 그 약물이 치료에 가장 적합한지, 그리고 그것을 수행하기에 편리한 용량은 얼마가 되어야 하는지를 선험적으로 고려할 수 있다[12].

그림 1. NUDT15 유전자의 유전자형에서 조절된 메르캅토퓨린 용량 강도.

출처: Yang et al. (2015)

                                  

다음 단계

지난 수십 년 동안 이 분야의 상당한 발전, 고효율 및 비용 효율성 덕분에 의료 시스템에 약물유전학을 적용하기 위한 프로젝트가 개발되기 시작했습니다[10], [11], [14]. 물론 그 과정은 느리고 아직 갈 길이 멀지만 일부 국가는 이미 큰 진전을 이뤘다. 이것은 네덜란드 보건 시스템의 위대한 발전의 경우입니다. 네덜란드 약물유전학 워킹 그룹(DPWG)[15]과 같은 프로젝트 덕분에 의료 종사자와 약사는 의약품의 처방 및 판매 중에 사용 가능한 약물 유전학을 요청할 수 있습니다. 치료 및 치료 서비스를 최적화하여 훨씬 더 정확하고 상세하며 효율적인 치료를 제공하기 위해 동의한 환자의 데이터 [16]-[17].

대부분의 국가에서 의료 분야에서 약물유전학의 일상적인 구현이 현실이 되기 위해서는 여전히 많은 작업이 필요하지만 24Genetics에서는 수십 가지 약물에 대한 유전적 소인을 확인할 수 있는 전문 테스트를 제공합니다. 신체, 효과 또는 필요한 복용량 수준. ko.24genetics.com/pharma-dna-analysis

 
서지

[1]      World Health Organization, “WHO Expert Committee on Drug Dependence,” in World Health Organization – Technical Report Series, vol. 407, Geneva, 1969.

[2]      N. Mehrotra, M. Gupta, A. Kovar, and B. Meibohm, “The role of pharmacokinetics and pharmacodynamics in phosphodiesterase-5 inhibitor therapy,” International Journal of Impotence Research 2007 19:3, vol. 19, no. 3, pp. 253–264, Sep. 2006, doi: 10.1038/sj.ijir.3901522.

[3]      D. M. Grant, “Pharmacogenetics,” Fetal and Neonatal Physiology, pp. 222–229, Jan. 2017, doi: 10.1016/B978-0-323-35214-7.00021-4.

[4]      B. Meibohm and H. Derendorf, “Basic concepts of pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) modelling,” Int J Clin Pharmacol Ther, vol. 35, pp. 401–413, 1997.

[5]      O. Arturo Prior-González, E. Garza-González, H. A. Fuentesde la Fuente, C. Rodríguez-Leal, H. J. Maldonado-Garza, and F. J. Bosques-Padilla, “Farmacogenética y su importancia clínica: hacia una terapia personalizada segura y eficiente,” Medicina Universitaria, vol. 13, no. 50, pp. 41–49, Jan. 2011, Accessed: Nov. 27, 2021. [Online]. Available: https://www.elsevier.es/en-revista-medicina-universitaria-304-articulo-farmacogenetica-su-importancia-clinica-hacia-X1665579611026775

[6]      E. Daudén Tello, “Farmacogenética I. Concepto, historia, objetivos y áreas de estudio,” Actas Dermo-Sifiliograficas, vol. 97, no. 10. Ediciones Doyma, S.L., pp. 623–629, 2006. doi: 10.1016/S0001-7310(06)73482-2.

[7]      A. E. Guttmacher, F. S. Collins, and R. Weinshilboum, “Inheritance and Drug Response,” http://dx.doi.org/10.1056/NEJMra020021, vol. 348, no. 6, pp. 529–537, Oct. 2009, doi: 10.1056/NEJMRA020021.

[8]      S. K. Bardal, J. E. Waechter, and D. S. Martin, “Pharmacogenetics,” Applied Pharmacology, pp. 53–58, Jan. 2011, doi: 10.1016/B978-1-4377-0310-8.00006-3.

[9]      A. T. P, S. S. M, A. Jose, L. Chandran, and S. M. Zachariah, “Pharmacogenomics: The Right Drug to the Right Person,” Journal of Clinical Medicine Research, vol. 1, no. 4, p. 191, 2009, doi: 10.4021/JOCMR2009.08.1255.

[10]    R. Overkleeft et al., “Using personal genomic data within primary care: A bioinformatics approach to pharmacogenomics,” Genes, vol. 11, no. 12, pp. 1–11, Dec. 2020, doi: 10.3390/genes11121443.

[11]    J. Hayward, J. McDermott, N. Qureshi, and W. Newman, “Pharmacogenomic testing to support prescribing in primary care: A structured review of implementation models,” Pharmacogenomics, vol. 22, no. 12. Future Medicine Ltd., pp. 761–777, Aug. 01, 2021. doi: 10.2217/pgs-2021-0032.

[12]    J. J. Yang et al., “Inherited NUDT15 Variant Is a Genetic Determinant of Mercaptopurine Intolerance in Children With Acute Lymphoblastic Leukemia,” Journal of Clinical Oncology, vol. 33, no. 11, p. 1235, Apr. 2015, doi: 10.1200/JCO.2014.59.4671.

[13]    GeneCards – The Human Gene Database, “NUDT15 Gene – Nudix Hydrolase 15,” https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=NUDT15.

[14]    P. C. D. Bank et al., “Comparison of the Guidelines of the Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium and the Dutch Pharmacogenetics Working Group,” Clinical Pharmacology and Therapeutics, vol. 103, no. 4. Nature Publishing Group, pp. 599–618, Apr. 01, 2018. doi: 10.1002/cpt.762.

[15]    DPWG, “DPWG: Dutch Pharmacogenetics Working Group,” https://www.pharmgkb.org/page/dpwg.

[16]    P. C. D. Bank, J. J. Swen, R. D. Schaap, D. B. Klootwijk, R. Baak–Pablo, and H. J. Guchelaar, “A pilot study of the implementation of pharmacogenomic pharmacist initiated pre-emptive testing in primary care,” European Journal of Human Genetics 2019 27:10, vol. 27, no. 10, pp. 1532–1541, Jun. 2019, doi: 10.1038/s41431-019-0454-x.

[17]    “Pharmacogenetics – Koninklijke Nederlandse Maatschappij.” https://www.knmp.nl/patientenzorg/medicatiebewaking/farmacogenetica/pharmacogenetics-1/pharmacogenetics (accessed Nov. 27, 2021).

 

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